Die Entdeckung, wie hypoxische Tumorumgebungen die Aggressivität und Chemoresistenz bei triple-negativem Brustkrebs fördern, liefert neue Ansätze für die Therapie. Eine Schlüsselrolle spielt circSTAT3, eine zirkuläre RNA, die über Exosomen von krebsassoziierten Fibroblasten übertragen wird und die Tumorplastizität entscheidend beeinflusst.
Die Studie untersucht die Rolle von hypoxischen, krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs) und deren exosomal übertragenem circSTAT3 in der Förderung der Tumorplastizität und Chemoresistenz bei triple-negativem Brustkrebs (TNBC). Es wurde gezeigt, dass hypoxische CAF-Exosomen circSTAT3 effizient auf TNBC-Zellen übertragen, was die Proliferation, Migration und Stammzellen-Eigenschaften der Krebszellen steigert. Mechanistisch wirkt circSTAT3 als kompetitives endogenes RNA-Molekül (ceRNA), das miR-671-5p bindet und dadurch die Expression von NOTCH1 dereguliert. Dies führt zu einer stärkeren epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) und einer Erhöhung der Tumorstammzellen-Population.
In vivo beschleunigten hypoxische CAF-Exosomen das Tumorwachstum und erhöhten die Resistenz gegenüber Cisplatin. Die siRNA-vermittelte Depletion von circSTAT3 reduzierte diese Effekte signifikant, wodurch seine zentrale Rolle bestätigt wurde. Klinische Analysen zeigten, dass circSTAT3 in fortgeschrittenen Brustkrebstumoren und Plasmaexosomen signifikant erhöht war und mit Lymphknotenmetastasen korrelierte.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass circSTAT3 ein Schlüsselmolekül in der stromalen Tumorplastizität und -resistenz darstellt. Aufgrund seiner Stabilität und Verfügbarkeit in Plasmaexosomen ist circSTAT3 ein vielversprechender Biomarker und ein potenzielles therapeutisches Ziel zur Überwindung stromal-vermittelter Resistenzmechanismen bei aggressivem Brustkrebs.
Originalpublikation: Yang L, Zhao S, Liu X, et al. Hypoxic cancer-associated fibroblast exosomal circSTAT3 drives triple negative breast cancer stemness via miR-671-5p/NOTCH1 signaling. J Transl Med. 2025; 23: 814
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