Photodynamische Therapie: Präkanzerosen

Die PDT ist eine etablierte Behandlungsmethode für aktinische Keratosen und Hautkrebs. Aktuelle Forschung konzentriert sich auf die Steigerung ihrer Wirksamkeit.

Ob mit Rot-, Blau- oder Tageslicht: Die Photodynamische Therapie (PDT) mit Methylaminolevulinat (MAL) oder 5-Aminolävulinsäure (ALA) ist eine wirksame Methode zur Behandlung von aktinischen Keratosen und nichtmelanozytärem Hautkrebs. Bei der photodynamischen Therapie (PDT) mit Rot- oder Blaulicht ist die Behandlung insbesondere größerer Flächen häufig mit Schmerzen, Stechen und Brennen während der Beleuchtung assoziiert. Die Verwendung von Tageslicht (DL) während der MAL-Inkubation wurde in klinischen Studien untersucht und mit der herkömmlichen Beleuchtung mit roten LEDs verglichen. Alle klinischen Studien zur MAL DL-PDT zeigen, dass sie bei gleicher Wirksamkeit deutlich und statistisch signifikant weniger mit Schmerzen verbunden ist als die konventionelle PDT [1].

Inzwischen ist die DL-PDT therapeutischer Standard bei Feldkanzerisierung. Eine prospektive vergleichende Studie aus Italien untersuchte nun bei 54 Personen mit milden bis moderaten aktinischen Keratosen (AK), ob eine zusätzliche Okklusion mit einer Folie die Effektivität und Verträglichkeit einer DL-PDT mit MAL bei AK beeinflusst [2]: Für die intraindividuelle Links-Rechts-Vergleichsstudie wurden AKs im Gesicht oder auf der Kopfhaut in zwei symmetrischen Behandlungsbereichen (je 10 x 5 cm) markiert. Die beiden Zielgebiete wurden nach dem Zufallsprinzip einer DL-PDT mit okklusiver sowie nicht-okklusiver Anwendung von MAL zugewiesen. In der Okklusions-Gruppe wurde für 30 Minuten unmittelbar nach MAL-Gabe ein nicht-absorbierender, transparenter, selbstklebender Verband aufgelegt. Nach der Entfernung des Verbandes begaben sich die Teilnehmenden für zwei Stunden in das Tageslicht. Die Clearance-Rate der Läsionen in den Zielgebieten betrug nach drei Monaten 65,5 % in okkludierten Gebieten im Vergleich zu 35,0 % in Gebieten ohne Okklusion (p < 0,001)[2]. Es zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der Toxizitätsscores an den Tagen zwei und sieben. Zudem wurde ein besseres kosmetisches Ergebnis erzielt. Dieser positive Effekt der Okklusion ist in der Umsetzung einfach und z.B. bei Verwendung von Haushaltsfolie kostengünstig. Zudem kann dieses Prinzip in der Selbstapplikation zuhause durch die Patientinnen und Patienten eigenständig angewendet werden.

Einsatz von Neoadjuvantien

Eine Review aus den USA ging der Frage auf den Grund, ob die Verwendung differenzierungsfördernder Agentien die Effektivität einer PDT bei nichtmelanozytärem Hautkrebs steigern kann [3]: Forschungsarbeiten der letzten zwei Jahrzehnte haben demnach gezeigt, dass differenzierungsfördernde Wirkstoffe wie Methotrexat (MTX), 5-Fluoruracil (5FU) und Vitamin D (Vit D) als neoadjuvante Mittel mit einer PDT kombiniert werden können. Dadurch soll die tumorspezifische Anreicherung von Protoporphyrin IX (PPIX) gefördert, der tumorselektive Zelltod verstärkt und das Therapieergebnis verbessert werden.

Ein wichtiges Ziel der PDT-Therapie ist es, eine hohe Anreicherung von PPIX in den Mitochondrien der Krebszellen zu erreichen. Die Neoadjuvantien bewirken eine gesteigerte Synthese von Enzymen der Häm-Biosynthese (MTX, Vit D & Derivate), eine Blockade der Ferrochelatase-Aktivität (5-FU, Vit D & Derivate) sowie eine Apoptose-Steigerung nach der PDT (Vit D & Derivate). Wie stellte sich das im klinischen Einsatz dar? In einer der im Review berücksichtigten Studien erhielten 17 Teilnehmende mit AKs eine 6-tägige Vorbehandlung mit 5% 5FU-Salbe 1x täglich, danach MAL-PDT mit rotem Licht. Als Kontrolle dienten nicht-vorbehandelte AKs. Unter der Vorbehandlung mit 5-FU zeigte sich eine 2- bis 3-fach höhere PPIX-Fluoreszenz. Drei Monate nach der PDT war die Abheilung mit 75 % besser als unter MAL allein (45%) [4].

Eine weitere Studie evaluierte die neoadjuvante Anwendung von Calcipotriol-Salbe (CAL) [5]: 20 Personen mit multiplen AKs auf der Kopfhaut wurden nach dem Zufallsprinzip einer konventionellen MAL-PDT mit vorheriger Kürettage auf einer Seite der Kopfhaut und einer CAL-unterstützten MAL-PDT einmal täglich für 15 Tage vor der Beleuchtung auf der anderen Seite zugeteilt. Nach drei Monaten konnte durch die CAL-Behandlung eine Effektivitätssteigerung von 82% auf 92% beobachtet werden (p < 0,001). Vor der Beleuchtung war die PPIX-Fluoreszenzintensität auf der CAL-unterstützten Seite höher (p = 0,048). Die Behandlung war auf der CAL-PDT-Seite schmerzhafter, wurde aber gut vertragen [5].

Eine orale Vit D-Behandlung mit 10.000 IE/d Cholecalciferol für 14 Tage bzw. 5 Tage vor der PDT erhielten 24 Patientinnen und Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom [6]: Es zeigte sich eine um das 2,5-Fache erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Abheilung durch die Vit D-Gabe.

Die Anwendung von Neoadjuvantien vor einer PDT ist aktuell off-label und es ist unklar, ob eine Zulassungserweiterung angestrebt wird.

Prognostische Faktoren für Therapieversagen?

Goldstandard der Versorgung von M. Bowen und Basalzellkarzinomen (BCC) ist die chirurgische Entfernung mit histologischer Kontrolle. Darüber hinaus konnten gute Effekte mit PDT und topischem 5-FU erzielt werden. Nichtsdestotrotz gab es einige Patientinnen und Patienten, die nicht auf diese nicht-invasive Behandlungen ansprachen. Über prognostische Faktoren hierfür ist bislang wenig bekannt. Ziel einer niederländischen Studie war es, Patienten- und Läsionsmerkmale zu identifizieren, die mit einem höheren Risiko für ein Behandlungsversagen nach 5-FU und PDT bei M. Bowen verbunden sind [7]: Die Größe der Läsion war demnach signifikant mit einem erhöhten Risiko eines Behandlungsversagens assoziiert. So wurde ein großer prognostischer Unterschied zwischen Läsionen der Größe ≤10 mm und Läsionen >10 mm festgestellt. Während Betroffene mit einer kleinen Läsion eine Erfolgswahrscheinlichkeit von 90 % haben, auf die nicht-invasive Behandlung anzusprechen, sinkt diese bei größeren Läsionen auf 77 %.

Als mögliche Erklärung hierfür führen die Autorinnen und Autoren eine inhomogene Penetration der Wirkstoffe an: So könnte bei größeren Läsionen die relative Menge der aufgetragenen Creme möglicherweise geringer sein und die Anwendung weniger gleichmäßig erfolgen als bei kleineren Läsionen. Außerdem könnte die aufgetragene Creme bei kleineren Läsionen auch durch die gesunde umgebende Haut und nicht nur durch die betroffene, oft hyperkeratotische Läsion an den Wirkort gelangen. Eine mögliche Lösung dieses Problems wäre eine Vorbehandlung der Läsionen zur Penetrationssteigerung, beispielsweise mit einem fraktionierte ablativen Laser [8].

Die ursprüngliche Hypothese der Forschenden, dass die histologische Läsionsdicke und die Beteiligung der Haarfollikel nützliche Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung sein könnten, wurde nicht bestätigt [7].

Vor allem beim Shared Decision Making kann die Information über die Läsionsgröße als prognostischer Faktor in die gemeinsame Entscheidungsfindung mit einbezogen werden, um realistische Erwartungen an eine Therapie stellen zu können. Zudem können Behandlungsstrategien entsprechend personalisiert werden.

ALA-PDT mit Kaltplasma bei SCC

Die klinische Wirksamkeit der PDT bei invasiven Tumoren wie dem Plattenepithelkarzinom (SCC) ist durch die begrenzte Penetration und Verteilung des Photosensibilisators begrenzt. Kaltes atmosphärisches Plasma (KAP), ein teilweise ionisiertes Gas, erhöht die Hautdurchlässigkeit und weist durch die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) krebshemmende Eigenschaften auf [9]. In einer Studie zeigte KAP in Kombination mit ALA-PDT vielversprechende synergistische Effekte bei der Behandlung von SCC-Zellen in vitro [10]. Eine weitere Studie untersuchte nun die Auswirkungen der Kombination von KAP und ALA-PDT auf kutane AK und SCC, die durch UV-B-Bestrahlung bei haarlosen Mäusen ausgelöst wurden [9]. Durch die kombinierte Behandlung konnte das Wachstum von UV-B-induzierten Hautläsionen stark gehemmt werden. Die mRNA-Expressionsanalyse zeigte die Hochregulierung von Apoptose-bezogenen Genen neben einer verstärkten Anti-Tumor-Immunantwort in den betroffenen Gewebeproben. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass KAP die Anti-Tumor-Wirkung der herkömmlichen ALA-PDT verstärken kann.

Martha-Luise Storre

Quelle: Online-Seminar expanda Dermatologie der streamedup! GmbH, Februar 2025

Literatur (einfach klicken)

1. Szeimïes RM. Pain perception during photodynamic therapy: why is daylight PDT with methyl aminolevulinate almost pain-free? A review on the underlying mechanisms, clinical reflections and resulting opportunities. G Ital Dermatol Venereol. 2018 Dec;153(6):793-799.
2. Trave I et al. The impact of occlusive vs non-occlusive application of methyl aminolevulinate on the efficacy and tolerability of daylight photodynamic therapy for actinic keratosis. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2024 Apr;46:104049.
3. Anand S et al. Treatment of nonmelanoma skin cancer with pro-differentiation agents and photodynamic therapy: Preclinical and clinical studies (Review). Photochem Photobiol. 2024 Nov-Dec;100(6):1541-1560.
4. Maytin EV et al. 5-Fluorouracil Enhances Protoporphyrin IX Accumulation and Lesion Clearance during Photodynamic Therapy of Actinic Keratoses: A Mechanism-Based Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2018 Jul 1;24(13):3026-3035.
5. Torezan L et al. A randomized split-scalp study comparing calcipotriol-assisted methyl aminolaevulinate photodynamic therapy (MAL-PDT) with conventional MAL-PDT for the treatment of actinic keratosis. Br J Dermatol. 2018 Oct;179(4):829-835.
6. Bullock TA et al. Significant improvement of facial actinic keratoses after blue light photodynamic therapy with oral vitamin D pretreatment: An interventional cohort-controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2022 Jul;87(1):80-86.
7. Ahmady S et al. Prognostic Factors for Treatment Failure of Photodynamic Therapy and 5-Fluorouracil in Bowen’s Disease. Dermatology. 2024;240(5-6):869-874.
8. Haedersdal M et al. Fractional CO(2) laser-assisted drug delivery. Lasers Surg Med. 2010 Feb;42(2):113-22.
9. Arndt S et al. Cold Atmospheric Plasma Improves the Therapeutic Success of Photodynamic Therapy on UV-B-Induced Squamous Cell Carcinoma in Hairless Mice. Pharmaceuticals (Basel). 2025 Jun 17;18(6):907.
10. Karrer S et al. Optimization of the Treatment of Squamous Cell Carcinoma Cells by Combining Photodynamic Therapy with Cold Atmospheric Plasma. Int J Mol Sci. 2024 Oct 8;25(19):10808.

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