Die Studie von Dr. Niklas Gremke und Prof. Dr. Thorsten Stiewe zeigt neue Wege zur Bekämpfung resistenter Brustkrebszellen durch Stoffwechselhemmung. Durch die Identifikation von Biomarkern können personalisierte Therapien entwickelt werden, die gezielt die Schwachstellen der Tumorzellen ausnutzen. Diese Ansätze könnten die Behandlung von Brustkrebs revolutionieren.
Neue Wege in der Brustkrebsforschung: Resistente Tumorzellen gezielt angreifen
Tumore sind schwer zu fassen, da sie sich der Wirkung onkologischer Therapien entziehen können. So zum Beispiel HR-positiver, HER2-negativer Brustkrebs, der im Rahmen einer Therapie mit PI3K-Inhibitoren durch verstärkte Aktivierung des mTOR-Signalwegs das Zellwachstum und die -ausbreitung wieder hochfährt. Ein Forschungskonsortium um Dr. Niklas Gremke und Prof. Dr. Thorsten Stiewe von der Philipps-Universität Marburg hat vielversprechende Ansätze entwickelt, um resistente Brustkrebszellen zu bekämpfen. „Das ist ein heißes Forschungsfeld: Noch nie wurden so viele neue Medikamente in der Brustkrebstherapie zugelassen, doch erworbene Resistenzen begrenzen häufig den Therapieerfolg – genau hier setzt unser Forschungsprojekt an“, erklärt Dr. Gremke von der Universitätsfrauenklinik.
Resistente Tumorzellen durch Stoffwechselhemmung angreifbar
Das Team hat eine Schwachstelle der Tumoren entdeckt: Die resistenten Brustkrebszellen können durch spezifische Inhibitoren des Energiestoffwechsels zerstört werden. Die Forschenden berichten im Fachmagazin „Signal Transduction and Targeted Therapy“, dass der mTOR-Signalweg, der Zellwachstum und -ausbreitung fördert, die Autophagie hemmt. Diese ist ein lebensnotwendiger Recyclingprozess der Zelle. Tumorzellen, die keine Autophagie mehr aktivieren können, sind besonders empfindlich gegenüber Wirkstoffen wie Metformin, welches den Energiestoffwechsel stört. „Ein kritisches Defizit der Aminosäure Aspartat in den resistenten Brustkrebszellen ist für deren Zelltod unter Therapie mit Metformin verantwortlich“, fasst Prof. Dr. Stiewe zusammen.
Neue Biomarker für personalisierte Therapie
Ein zentrales Ergebnis der Studie ist die Identifikation von zwei Biomarkern, die auf die gestörte Autophagie innerhalb der Zellen hinweisen. Die Analyse von über 1.100 Gewebeproben ergab, dass Patientinnen mit dieser Signatur eine schlechtere Prognose haben, aber von einer metabolischen Therapie profitieren könnten. „Unsere Ergebnisse eröffnen neue Perspektiven für die personalisierte Krebstherapie“, sagt Dr. Gremke. „Wenn sich diese Biomarker in klinischen Studien bestätigen, könnten sie helfen, Patientinnen zu identifizieren, die besonders gut auf eine Stoffwechseltherapie ansprechen.“
Interdisziplinäre Zusammenarbeit als Schlüssel
Das interdisziplinäre Team nutzte modernste Methoden wie CRISPR/Cas9-Knockout-Modelle und Stoffwechsel-Analysen. Die translationalen Erkenntnisse sollen langfristig zur Entwicklung neuer Therapiestrategien beitragen, die Resistenzen durch gezielte Beeinflussung des Zellstoffwechsels überwinden. „Unsere Forschung zeigt, dass Tumorzellen ihre erworbene Resistenz gegen PI3K-Inhibitoren teuer bezahlen – nämlich mit einer erhöhten metabolischen Verwundbarkeit“, so Gremke.
Dr. Niklas Gremke unternahm die Forschung als Clinician Scientist im Rahmen des SUCCESS-Programms (Supporting Careers of Clinicians Seeking Science), einem Förderprogramm der Philipps-Universität Marburg und des Universitätsklinikums Marburg sowie des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) Frankfurt-Marburg. Weitere finanzielle Unterstützung kam von der von Behring-Röntgen Stiftung, der UKGM Forschungsförderung, der Stiftung P.E. Kempkes sowie der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG).
Quellen: Gremke N et al. Targeting PI3K inhibitor resistance in breast cancer with metabolic drugs. Sig Transduct Target Ther 10, 92 (2025); Pressemitteilung der Philipps-Universität Marburg
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