Trotz der zunehmenden Wahrnehmung von Früherkennungsprogrammen werden auch heute noch ca. 10% der neu diagnostizierten Prostatakarzinome im Stadium der systemischen Metastasierung diagnostiziert1. Ungefähr 30% der Patienten entwickeln nach lokaler Primärtherapie durch die verschiedenen radio-onkologischen Therapiemethoden bzw. nach radikaler Prostatektomie eine systemische Metastasierung1.
Die Therapie der Wahl des mHSPC besteht in der medikamentösen Kastration durch die Androgendeprivation, die noch bis vor wenigen als Monotherapie erfolgte, jedoch in den vergangenen 70 Jahren keine Verbesserung der Prognose mit sich brachte2. Unter alleiniger Androgendeprivation (ADT) mittels LHRH-Analoga oder GnRH-Antagonisten beträgt das media-ne progressionsfreie Überleben 11,2 Monate, das mediane Gesamtüberleben 42,3 Monate3.
Aufgrund der positiven Ergebnisse prospektiv randomisierter klinischer Phase-III-Studien, die im Rahmen des Artikels ausführlich diskutiert werden, stellt heutzutage die Kombinationstherapie der ADT mit Abirateron/Prednison, Apalutamid oder Enzalutamid bzw. mit Docetaxel/Prednison die Therapie der Wahl mit einer klinisch relevanten Verbesserung der onkologischen Resultate dar4-9.
In Abhängigkeit der Metastasenlast, der Komorbiditäten des Patienten sowie der nachfolgenden potenziellen Zweit- und Drittlinientherapie kann zwischen den verschiedenen Kombinationen individuell gewählt werden. Neben der systemischen Tumortherapie stellt insbesondere bei Patienten mit mHSPC und geringer Metastasenlast die lokale Therapie des PCa mittels Radio-therapie bzw. radikaler Prostatektomie eine Option dar, die mit einem onkologischen Benefit verbunden ist10,11. Auch bei Patienten mit symptomatischer lokaler Progression eines mHSPC oder eines metastasierten kastrationsresistenten PCA sollten bei subvesikaler bzw. supravesikaler Obstruktion palliative chirurgische Maßnahmen diskutiert werden12.
Definition: De novo versus sequenzielle Metastasierung
Wird im hormonnaiven Stadium des PCa eine Metastasierung diagnostiziert, sollte zwischen einer de novo Metastasierung und einer sequenziellen Metastasierung nach primärer lokaler Therapie differenziert werden. Zwar führt die medikamentöse Kombinationstherapie in beiden Patientenkohorten gegenüber der alleinigen ADT zu einem signifikant verbessertem Ansprechen, jedoch unterscheidet sich die Prognose der beiden Gruppen deutlich voneinander.
So konnte in der CHAARTED-Studie gezeigt werden, dass das mediane Überleben unter alleiniger ADT für die de novo- bzw. die sequenziellen mHSPC-Patienten bei 33,3 versus 51,7 Monate gelegen ist5. Für die Kombinations-therapie ADT plus Docetaxel lagen die entsprechenden medianen Überlebenszeiten bei 48,0 versus 66,9 Monate.
Auch für Enzalutamid konnte in der ARCHES-Studie gezeigt werden, dass sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben sowie die Zeit bis zur Entwicklung einer Kastrationsresistenz für die de novo metastasierten Patienten deutlich kürzer verläuft als für die sequenziell metastasierten Patienten8. Diese Daten sollten in die Aufklärung der Patienten bezüglich der zu erwartenden Behandlungsdauer unter der Erstlinientherapie und der Prognose Berücksichtigung finden.
Definition der Metastasenlast
Sowohl für die Antizipation des möglichen therapeutischen Ansprechens als auch für die Zulassungsbedingungen erscheint es mir noch immer wichtig, die unterschiedlichen Definitionen der Metastasenlast in den verschiedenen klinischen Studien zu kennen.
ADT plus Docetaxel versus ADT:
Die therapeutische Effektivität der alleinigen ADT versus der Kombination von ADT mit 6 Zyklen Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 alle 3 Wochen ohne begleitende dauerhafte Kortikosteroidgabe wurde in den drei prospektiv randomisierten klinischen Phase-III-Studien CHAARTED4,5, GETUG-AFU 1513 und STAMPEDE14 evaluiert.
Während in der CHAARTED-Studie ein hoch signifikanter Überlebensbenefit nur für die Gruppe der „high volume“ mHSPC Patienten beschrieben wurde (Tabelle 2, S. ??), zeigte die STAMPEDE-Studie einen Benefit in Bezug auf das Gesamt-überleben für alle mHSPC-Patienten unabhängig von der Metastasenlast. Für die Patienten mit geringer Metastasenlast betrug das mediane Überleben 76,7 Monate bei einer 5-Jahresüberlebensrate von 57% im Vergleich zu 93,2 Monaten und einer 5-Jahres-überlebensrate von 72% für die Kombinationstherapie (HR= 0,76; 95% CI 0,54–1,07; p=0,0107). In der Patientenkohorte mit hoher Metastasenlast betrug das mediane Gesamtüberleben 35,2 Monate bei einer 5-Jahresüberlebensrate von 24% versus 39,9 Monate versus 34% für die Kombinationstherapie (HR=0,81; 95% CI 0,64–1,02; p=0,064). Basierend auf diesen Studiendaten hat Docetaxel die Zulassung sowohl für die Patienten mit hoher als auch mit niedriger Metastasenlast erhalten.
ADT plus Abirateron/Prednison (AAP) versus ADT Sowohl die LATITUDE-Studie6 als auch der Arm G der STAMPEDE-Studie15 evaluierten den therapeutischen Effekt der Addition von Abirateron in einer Dosierung von 1.000mg/die plus Prednison in einer Dosierung von 2×5 mg/die zur ADT. Die LATTITUDE-Studie inkludierte dabei nur Patienten mit einer „high risk“-Konstellation (Tabelle 2), während STAMPEDE auch Patienten mit geringer Metastasenlast, lokalisiertem high risk PCA als auch pelviner lymphonodulärer Metastasierung einschloss.
Beide klinische Studien dokumentierten einen signifikanten Überlebensbenefit mit einer HR von 0,62 für LATTITUDE bzw. 0,61 für STAMPEDE. Eine post-hoc Analyse der STAMPEDE-Studie demonstrierte ebenso einen signifikanten Benefit für ADT + AA/P gegenüber der alleinigen ADT in der Gruppe der low risk mHSPC Patienten sowohl für das Gesamtüberleben als auch das progressionsfreie Überleben mit einer HR von 0,66 bzw. 0,24. Auch für die sekundären Endpunkte der Studie wie progressionsfreies Überleben, radiografisch progressionsfreies Überleben, Zeit bis zur Chemotherapie etc. wurde ein signifikanter und klinisch relevanter Vorteil für die Kombinationstherapie erzielt. Für die Zulassung und die Anwendung im klinischen Alltag ist jedoch zu berücksichtigen, dass AA/P nur für die Situation des neu diagnostizierten Hochrisiko mHSPC zugelassen ist.
ADT plus Apalutamid versus ADT:
In der TITAN-Studie wurden 1.052 Männer mit einem mHSPC unabhängig von der Metastasenlast in die beiden Therapiearme ADT plus Apalutamid (240 mg/die) versus ADT randomisiert7. Zu beachten ist die Tatsache, dass für die Metatasendetektion die klassische Bildgebung mittels Computertomografie und Skelettszintigrafie, nicht jedoch mittels PSMA-PET/CT zur Anwendung kam. Das primäre Co-Studienendziel waren das Gesamtüberleben sowie das radio-grafisch progressionsfreie Überleben (rPFS).
In der ersten Analyse zeigte sich nach einem medianen Follow-up von 22,7 Monaten ein therapeutischer Benefit sowohl für das rPFS mit 68,2% versus 47,5% (HR=0,48; p<0,001) als auch für das Gesamtüberleben nach 24 Monaten mit 82,4% versus 73,5% (HR=0,67; p=0,005).
Aktuell wurden dieses Jahr die onkologischen Ergebnisse nach einem verlängerten Follow-up von 44 Monaten präsentiert16. Das mediane Gesamtüberleben betrug 52,2 Monate in der ADT-Gruppe, während dies für die Kombination ADT plus Apalutamid noch nicht erreicht war (HR=0,65; p<0,0001). Auch in Bezug auf das PFS 2 (44,0 Monate versus nicht erreicht, HR=0,62; p<0,0001) als auch bezüglich der Zeit bis zur Kastrationsresistenz (11.4 Monate versus nicht erreicht, HR=0,34; p<0,0001) wurde ein signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie evident.
Neben den positiven onkologischen Therapieergebnissen konnte in einer zusätzlichen Auswertung gezeigt, dass trotz der intensiveren als auch länger andauernden Therapie mit höherer Medikamentenexposition kein negativer Effekt auf die Lebensqualität ausgeübt wurde17. Die Lebensqualität konnte in allen analysierten Bereichen (BPI-SF, BFI, FACT-P, EuroQoL 5D) im Analysezeitraum von 4, 8 und 12 Monaten aufrechterhalten werden. Eine Verschlechterung der Lebensqualität trat im Median nach 8,87 Monaten bzw. 9,23 Monaten für Apalutamid bzw. ADT-Monotherapie auf und zeigte keine statistisch signifikanten Differenzen.
Apalutamid ist basierend auf den Daten der TITAN Studie zugelassen für das systemisch metastasierte hormonnaive Prostatakarzinom unabhängig von der Metastasenlast.
ADT + Enzalutamid versus ADT:
Enzalutamid in Kombination mit einer ADT hat ganz aktuell die Zulassung für die Therapie des mHSPC unabhängig von der Metastasenlast basierend auf den Ergebnissen der beiden prospektiv randomisierten klinischen Phase-III-Studien ARCHES und ENZAMET erhalten8,9.
In die ARCHES Studie wurden 1.150 mHSPC-Patienten in die beiden Therapiearme ADT plus Enzalutamid (160mg/Tag) versus ADT mit dem primären Studienziel der Verbesserung des rPFS randomisiert8. Nach einem medianen Follow-up von 14,4 Monaten zeigte sich ein erheblicher Behandlungsbenefit für das mediane rPFS mit einer HR von 0,61 (p<0,001). Auch in Bezug auf die Lebensqualität konnte wie bereits in der TITAN-Studie gezeigt werden, dass die Kombinationstherapie keinen negativen Einfluss ausübt, sondern die Lebensqualität aufrechterhalten bleibt.
In die ENZAMET-Studie wurden 1.125 Männer mit mHPSC in die beiden Therapiearme ADT + Enzalutamid versus ADT + nichsteroidale Androgenrezeptorinhibitoren (Bicalutamid, Flutamid) mit dem primären Studienziel der Verbesserung des Gesamtüberlebens randomisiert9. Nach einem medianen Follow-up von 34 Monaten wurde das primäre Studienziel mit einer 3-Jahresüberlebensrate von 80% versus 72% (HR=0,67; p=0,002) deutlich erreicht. Auch die sekundären Studienendpunkte wie das PSA-progressionsfreie Überleben (174 versus 333 Ereignisse, HR=0,39; p<0,001) sowie das klinische progressionsfreie Überleben (167 versus 320 Ereignisse, HR=0,40; p<0,001) zeigten einen signifikanten Benefit für die Kombination ADT plus Enzalutamid.
Offen bleibt für mich lediglich die Frage, warum im Vergleichsarm Bicalutamid bzw. Flutamid addiert wurden, nachdem sowohl in der TERRAIN- als auch in der STRIVE-Studie nachgewiesen werden konnte, dass beide Medikationen nicht über einen Placeboeffekt hinauskommen, aber unnötige therapieassoziierte Toxizität addieren18-20. Basierend auf den dargelegten Daten ist die Kombination ADT plus Enzalutamid nun für die Männer mit neu diagnostizierten mHSPC unabhängig von der Metastasenlast zugelassen.
4 zugelassene Therapieoptionen – was tun?
Nunmehr stehen für die Behandlung des mHSPC 4 Therapieoptionen mit äquieffektivem Ansprechen zur Verfügung, so dass wir uns mit dem Dilemma konfrontiert sehen, welche Therapie bei welchem Patienten anzuwenden ist. Kompliziert wird die Sachlage dadurch, dass keine vergleichenden klinischen Studien zur Verfügung stehen.
Aus meiner Sicht sollten die Parameter Dauer der Therapie, therapieassoziierte Toxizitäten, Comorbiditäten des Patienten sowie die zu antizipierende Zweitlinientherapie in den Prozess der Entscheidungsfindung einfließen. Somit kann eine Entscheidung für die eine oder andere Therapie getroffen werden
Medikamentenexposition
Docetaxel wird typischerweise über 6 bis maximal 10 Therapiezyklen intravenös in 3-wöchentlichen Intervallen appliziert, so dass die Therapiedauer maximal 30 Wochen beträgt4. Für die antihormonellen Kombinationstherapien ADT plus Abirateron/Prednison, Apalutamid oder Enzalutamid beträgt die mediane Behandungsdauer zwischen 30 und 35 Monaten6-9 Die längere Medikamentenexposition kann zu einer Kumulation insbesondere kardiovaskulärer Toxizitäten bei vorbelasteten Patienten führen (siehe unten).
Therapieassoziierte Toxizitäten
Die zu erwartenden behandlungsassoziierten Toxizitäten sowie die Kontraindikationen für die verschiedenen Therapieoptionen sollten aus meiner Sicht eine wesentliche Rolle für die Entscheidungsfindung spielen.
Docetaxel zeigte in der CHAARTED-Studie Grad 3/4 Toxizitäten nach CTCAE-Kriterien in 29,6% der Patienten. In der STAMPEDE-Studie betrug der Anteil 52% bzw. 32% für ADT + Docetaxel bzw. ADT-Monotherapie4,14. Im Vordergrund standen hämatotoxische Nebenwirkungen wie eine Neutropenie in 12% bzw. eine febrile Neutropenie in 6% der Patienten.
Bei der Interpretation der Nebenwirkungen ist zu berücksichtigen, dass diese unter nicht optimierten alltäglichen Bedingungen aufgrund der fehlenden extensiven Patientenselektion deutlich höher auszufallen scheinen. So konnte auf dem diesjährigen ASCO-GU Kongress gezeigt werden, dass nur 44% der Patienten mit mHSPC die vollen 6 Zyklen erhalten konnten und dass bei 43% der Patienten eine Dosisreduktion aufgrund von schwerwiegenden Nebenwirkungen erforderlich war21. Die Rate an stationären Einweisungen aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen betrug 16% und war in erster Linie durch febrile Neutropenien bedingt. Auch das mediane Überleben lag unter klinischen Alltagsbedingungen ca. 15% niedriger als in der CHAARTED Studie selbst22.
Die Kombination ADT + AA/P ist gegenüber der ADT-Monotherapie mit einer erhöhten Rate an therapieassoziierten Toxizitäten verbunden (63% versus 47% in LATTITUDE bzw. 47% versus 33% in STAMPEDE), wobei hier kardiovaskuläre Toxizitäten im Vordergrund stehen6,15. Insbesondere bei Patienten mit einer vorbestehenden kardialen Anamnese sind die Indikationen und Kontraindikationen zu prüfen (medikamentös eingestellte Therapie der art. Hypertonie, EKG, Echokardiografie, NYHA<3) und die Patienten sind regelmäßig kardiologisch zu kontrollieren. Es konnte in aktuellen Studien gezeigt werden, dass über die Zeit 5–10% der Patienten unter AA/P oder Enzalutamid aufgrund von kardialen Ereignissen hospitalisiert werden müssen23, wenn kein adäquates Monitoring der Patienten erfolgt.
Für Apalutamid zeigten sich in der TITAN Studie keine relevanten Unterschiede in der Frequenz schwerwiegender therapieassoziierter Toxizitäten im Vergleich zur Kontrollgruppe (42,2% versus 40,8%)7 Im Vordergrund der Grad 3/4 Nebenwirkungen standen der Hautausschlag (6,3% versus 0,6%) sowie die Fatigue in 8,4% der Patienten.
Für Enzalutamid konnte in der ARCHES-Studie ebenso keine erhöhte Rate CTCAE-Nebenwirkungen erfasst werden (24.3% versus 25.6%)8. Im Vordergrund der Toxizitäten mit Unterschieden zur Placebogruppe stehen hier die arterielle Hypertonie sowie eine Sturzsymptomatik. In der ENZAMET-Studie standen an Grad 3/4 Nebenwirkungen ebenfalls die art. Hypertonie (6% versus 1%) sowie kognitive Funktionsstörungen (4% versus 1%) im Vordergrund9.
Comorbiditäten des Patienten
Die bestehenden Begleiterkrankungen des Patienten müssen streng in die Therapieentscheidung integriert werden, um (1) streng zu prüfen, ob die Indikationskriterien nach Zulassung erfüllt sind, (2) das Auftreten der oben beschriebenen Toxizitäten möglichst zu minimieren, und (3) die mögliche Beeinträchtigung des alltäglichen Lebens möglichst gering zu beeinflussen.
Entsprechend der Ein- und Ausschlusskriterien der verschiedenen klinischen Studien müssen bei den Patienten Begleiterkrankungen wie eine arterielle Hypertonie, Arrythmien, Diabetes mellitus medikamentös gut eingestellt sein, bevor eine onkologische Systemtherapie initiiert werden kann. Eine schwerwiegende kardiale Insuffizienz muss mittels körperlicher (Ruhe- bzw. Belastungsdyspnoe, periphere Ödeme), serologischer (NT-proBNP) und/oder sonografischer (Echokardiografie) ausgeschlossen sein. Gerade bei älteren Patienten muss ein geriatrisches Assessment mittels G8-Fragebogen, ISAR-Screening und/oder Clinical Frailty Scale erfasst werden.
Lokale Therapie des Primärtumors
Während bis vor wenigen Jahren das Dogma galt, dass der Primärtumor bei metastasiertem PCa aufgrund eines fehlenden onkologischen Benefits nicht zu behandeln sei, wandelt sich die Einstellung aufgrund der Daten prospektiver und großer retropektover Studien zunehmend.
So wurden in der STAMPEDE-Studie 1.029 bzw. 1.032 Männer mit mHSPC in die Therapiearme der systemischen Kombinationstherapie (ADT + Docetaxel) plus einer lokalen hypofraktionierten Bestrahlungstherapie der Prostate versus der alleinigen Systemtherapie randomisiert24. Das Gesamtüberleben wurde als der primäre Endpunkt der Studie definiert. 40% bzw. 56% der Patienten wiesen eine geringe bzw. eine hohe Metastasenlast nach den CHAARTED-Kriterien auf. Die Strahlentherapie wurde entweder mit 36Gy in 6 Einzelfraktionen über von 6 Wochen oder mit 55Gy in 20 Einzelfraktionen über 4 Wochen appliziert.
Nach einem medianen Follow-up von 37 Monaten betrug das 3-Jahres-Gesamt-überleben 62% in der Kontrollgruppe versus 65% in der Kombinationsgruppe. Allerdings konnte ein signifikanter Überlebensbenefit von 81% versus 73% (HR=0,68; p=0,007) für die Gruppe der Patienten mit niedriger Metastasenlast dargestellt werden. Nach 3 Jahren zeigte sich jedoch eine lokale symptomatische Progression des PCa in 42% bzw. 44% der Patienten nach Radiotherapie bzw. in der Kontrollgruppe. Die lokale Bestrahlungstherapie in Addition zu einer systemischen Kombinationstherapie stellt aktuell somit eine leitliniengerechte Therapie des mHSPC mit geringer Metastasenlast dar25.
Die Rolle der radikalen Prostatektomie wird aufgrund fehlender Daten aus prospektiv randomisierten kontrovers diskutiert. In der größten retrospektiven klinischen Studie zeigt sich für Patienten mit einem günstigen Ansprechen auf eine 6-monatige neoadjuvante ADT (PSA Abfall mindestens 50% des Ausgangswertes, geringe Metastasenlast) ein medianes Gesamtüberleben von 85,4 Monaten sowie ein medianes klinisches rezidivfreies Überleben von 72,3 Monaten26. Keiner der operierten Patienten entwickelte bei einem medianen Follow-up von 47 Monaten ein lokales symptomatisches Rezidiv im Vergleich zu 42% in der STAPMEDE-Studie nach Strahlentherapie. Die 3-Jahre bzw. 5-Jahre Überlebensrate betrug nach zytoreduktiver Prostatektomie 87,6% bzw. 79,6%. Trotz dieser vielversprechenden Daten repräsentiert die zytoreduktive radikale Prostatektomie eine sehr individuelle Therapieentscheidung, die insbesondere bei lokal symptomatischem bzw. progredienten PCa diskutiert werden sollte27.
Prof. Dr. med. Axel Heidenreich, Klinik für Urologie, Uro-Onkologie, Roboter-assistierte und Spezielle Urologische Chirurgie, Uniklinik Köln
Literatur beim Verfasser
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