Die Friedreich-Ataxie (FRDA) ist eine seltene neurologische Erkrankung im Kindesalter, von der einer von 50.000 Menschen kaukasischer Ethnie betroffen ist. Die Krankheit wird durch eine abnormale Expansion der GAA-Wiederholungssequenz im FXN-Gen verursacht, was zu einer reduzierten Expression des mitochondrialen Proteins Frataxin führt. Dies resultiert in einer Reihe von Symptomen, darunter progressive Neurodegeneration, hypertrophe Kardiomyopathie, Diabetes mellitus und muskuloskelettale Deformitäten. Derzeit besteht keine Heilung für FRDA. Die Autoren diskutieren verschiedene Antioxidantien, die in den letzten zwei Jahrzehnten als potenzielle Therapien für FRDA untersucht wurden. Sie analysieren die Mechanismen, durch die diese Antioxidantien wirken, und ihre Effizienz in klinischen Studien. Auch werden Strategien für die Kombination von Antioxidantien vorgestellt und diskutiert, um synergistische Effekte bei FRDA-Patienten zu erzielen.
FRDA wird durch eine Mutation im FXN-Gen verursacht, die zu einer reduzierten Expression des mitochondrialen Proteins Frataxin führt. Frataxin ist entscheidend für die Eisenspeicherung und -verwertung in den Mitochondrien. Durch den Mangel an Frataxin kommt es zu einer Anhäufung von Eisen in den Mitochondrien, was oxidativen Stress und Zellschäden zur Folge hat. Die gestörte Eisen-Homöostase beeinträchtigt die Funktion der Mitochondrien, was zu einer verminderten Energieproduktion und erhöhtem oxidativen Stress führt. Der erhöhte oxidative Stress resultiert aus der Überproduktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die die Zellen weiter schädigen. Die Kombination aus Eisen-Akkumulation, mitochondrialer Dysfunktion und oxidativem Stress hat eine Schädigung von Nervenzellen, Herzmuskelzellen und anderen Geweben zur Folge. Diese molekularen Mechanismen tragen zur progressiven Neurodegeneration und den vielfältigen klinischen Symptomen der Friedreich-Ataxie bei.
Symptome bei FRDA
Die Erkrankung kann in drei Kategorien eingeteilt werden. Die klassische FRDA (wenn die Symptome zwischen 10 und 16 Jahren auftreten), späte FRDA (LOFA) (wenn die Symptome nach dem 25. Lebensjahr vorhanden sind) und sehr spät auftretende Symptome (VLOFA). FRDA ist durch Multisystem-Pathologie gekennzeichnet, und dies stellt eine Gefährdung für die Gesundheit von Patienten mit FRDA dar. Die Krankheit betrifft das zentrale und periphere Nervensystem, das endokrine System, das Herz und den Bewegungsapparat[1]. Der Phänotyp, der häufig mit der klassischen FRDA in Verbindung gebracht wird, umfasst Dysarthrie, Gang- und Gliedmaßen-Ataxie und Verlust von Reflexen der unteren Gliedmaßen, begleitet von tiefem sensorischen Verlust [2]. Der Verlust des Gleichgewichts mit Kofferraum-Ataxie führt dazu, dass Patienten nach 30 Jahren der Erkrankung im Rollstuhl sitzen [3]. Einige frühe typische Anzeichen sind Nasenfinger-Ataxie, beeinträchtigtes Fersen-Schuss-Dia und Dysdiadochokies [4]. Die Spastik und die pyramidenförmige Schwäche der unteren Gliedmaßen sind mit den fortgeschrittenen und späten Stadien der Krankheit verbunden [4]. Die Kardiomyopathie, die Haupttodesursache bei FRDA-Patienten, und Diabetes mellitus treten gehäuft auf [5, 6].
Antioxidantien als therapeutischer Ansatz
Ein Mangel an Frataxin erhöht die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber oxidativem Stress, was zu Zellschäden und neurodegenerativen Veränderungen führt. Es ist offensichtlich, dass oxidativer Stress einer der Haupttreiber der mitochondrialen Dysfunktion in FRDA ist. Darüber hinaus gibt es verschiedene Mitwirkende und -wege, die zu oxidativem Stress führen. Es ist daher wichtig, Verbindungen zu identifizieren, die oxidativen Stress und die damit verbundenen Symptome effektiv lindern können. Aufgrund der pathologischen Implikation oxidativer Belastung bei FRDA wurden und werden Versuche unternommen, Medikamente zu entwickeln, die den Auswirkungen von oxidativem Stress bei FRDA entgegenwirken können. Antioxidantien spielen dabei eine entscheidende Rolle. Einige Antioxidantien, die als mögliche Therapieansätze für die FRDA genutzt werden können, wurden in der Publikation untersucht. Omaveloxolon (RTA 408), Resveratrol, Dimethyl fumarate (DMF), Resveratol, Piaglizatone, MIN-102 (Leriglitazone), Acetyl-L-carnitine (ALCAR) und Deferipone. In präklinischen Studien zeigten die meisten dieser Antioxidantien sehr befriedigende Ergebnisse. In klinischen Studien waren die Ergebnisse nicht ermutigend. Die Einflussfaktoren für das Ausbleiben der Symptomverbesserung können vielfältig sein. Ein Grund könnte sein, dass es aufgrund der seltenen Erkrankung schwierig ist, eine große Anzahl von Patienten zu rekrutieren.
Schlussfolgerungen
Fest steht, dass keines der überprüften Antioxidantien einen signifikanten Effekt auf die Frataxin-Gen- und Proteinexpression bei FRDA-Patienten in ihrer jeweiligen klinischen Studie hatte. Eine überwiegende Mehrheit der Antioxidantien zeigte jedoch eine signifikante Verbesserung der neurologischen und kardialen Funktionen, gemessen mit FARS, SARA oder mFARS und links ventrikulären Auswurffraktion [7–10]. Basierend auf der zugrunde liegenden Ursache des FRDA und seines anschließenden Übergangs in reduzierte Frataxin Gen- und Proteinexpression können Medikamente, die möglicherweise kein Frataxin-Gen und die Proteinexpression beeinflussen, nicht in der Lage sein, die notwendige therapeutische Linderung wie erwartet vollständig zu gewährleisten. Eine Kombinationstherapie mit Medikamenten, die einen erheblichen Einfluss auf die Gen- und Proteinexpression und die neurologische Funktion hat, kann eine weitere Therapieoption sein. Studien haben gezeigt, dass DMF die Frataxin-Proteinspiegel in Lymphozyten von FRDA-Patienten erhöhen kann. Die Möglichkeit, DMF in Kombination mit Oma-Ologolone oder Resveratrol oder einem der Antioxidantien zu verabreichen, die eine bemerkenswerte Verbesserung der neurologischen Funktion zeigen, könnte in zukünftigen Studien geprüft werden. Klinische Studien mit der Kombination von Coenzym Q10 und Vitamin E, bei denen eine verlangsamte Neurodegeneration in Verbindung mit erhöhten klinischen Verbesserungen dokumentiert wurde, deuten darauf hin, dass die Kombinationstherapie positive Ergebnisse erzielen könnte. Alle untersuchten Antioxidantien wurden gut vertragen und erwiesen sich als sicher. Omaveloxolon als einzige zugelassene Behandlung zeigte in der klinischen MOXIe-Studie signifikant verbesserte mFARS-Werte. Allerdings waren Patienten mit klinisch signifikanten Herzerkrankungen von der Studie ausgeschlossen [11]. Darüber hinaus wurden in der Studie keine Echokardiogramme oder andere Bewertungen der Kardiomyopathie durchgeführt, obwohl dies ein wichtiger Faktor ist, da die Kardiomyopathie die Hauptursache für Todesfälle in FRDA darstellt. Die Studie schloss auch Personen mit Ps-Cavus aus, eine der wichtigsten Muskel-Skelett-Anomalien, die mit der Krankheit assoziiert sind [12], und es ist unbekannt, welche Verbesserungen, wenn überhaupt, Omaveloxolon auf FRDA-Patienten mit Pechhöhlen hätten. Obwohl Kombinationstherapien eine Lösung für effizientere Ergebnisse bei der Behandlung des FRDA sein können, müssen diese mit Vorsicht angegangen werden. Beispielsweise die klinische Studie, die die Wirkung von Coenzym Q10 und Vitamin E untersuchte, verglichen mit niedrig dosierten- und hochdosierten Behandlungen bei FRDA-Patienten ohne die Verwendung einer Placebo-Gruppe. Dies bedeutet, dass Änderungen aufgrund des Placebo-Effekts nicht identifiziert werden können. Darüber hinaus verschlechterten sich in einer anderen klinischen Studie zur Bewertung von Defriprone, kombiniert mit Idebenon, die Haltung und die Gangergebnisse nach elf Monaten Behandlung signifikant. Insgesamt deuten die Ergebnisse der klinischen Studien darauf hin, dass diese Verbindungen verschiedene Gewebe auf unterschiedliche Weise beeinflussen können. Jedoch haben einige Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt, was die Bedeutung von Antioxidantien in der Therapie unterstreicht. Diese positiven Ergebnisse mit Antioxidantien ebnen den Weg, um andere Antioxidantien zu untersuchen, die nicht im Fokus der FRDA-Therapie standen.
Martina Eimer
Quelle: Edzeamy FJ et al. Emerging antioxidant therapies in Friedreich’s ataxia. Front Pharmacol 2024; 15
Literatur:
1. Cook A & Giunti, P. Friedreich’s ataxia: clinical features, pathogenesis and management. B. Med Bull 2017; 124 (1): 19–30
2. Morral et al. Pathology and pathogenesis of sensory neuropathy in Friedreich’s ataxia. Acta Neuropathol 2010; 120 (1): 97–108
3. Koeppen AH & und Mazurkiewicz J, 2013. Friedreich ataxia: neuropathology revised. J. Neuropathol Exp 2013; 72(2): 78–90
4. Koeppen AH. Friedreich’s ataxia: pathology, pathogenesis, and molecular genetics. J. Neurol. Sci 2011; 303(1–2): 1–12.
5. Kipps et al. The longitudinal course of cardiomyopathy in Friedreich’s ataxia during childhood. Pediatr. Cardiol 2009; 30: 306–10
6. Garg et al. Diabetes mellitus as the presenting feature of Friedreich‘s ataxia. J. Neurosci. rural Pract 2017; 8 (S 01): 117–9
7. Ramirez-Sanchez et al. Evaluation and comparison of epicatechin epimer effects on skeletal muscle structure, function, and regulators of metabolism. Diabetes 2014; 63(1): A478.
8. Yiu eM et al. An open-label trial in Friedreich ataxia suggests clinical benefit with high-dose resveratrol, without effect on frataxin levels. J. neurology 2015; 262 (5): 1344–53
9. Lynch DR et al. Safety and efficacy of omaveloxolone in friedreich ataxia (MOXIe study). Ann Neurology 2021; 89 (2): 212–25
10. Qureshi MY et al. Safety and efficacy of (+)-epicatechin in subjects with Friedreich‘s ataxia: a phase II, open-label, prospective study. J Inherit metabolic Dis 2021; 44 (2): 502–14
11. Lynch DR et al. Efficacy of omaveloxolone in friedreich‘s ataxia: delayed-start analysis of the MOXIe extension. Mov Disord 2023; 38 (2): 313–20
12. Milne SC et al. Gastrocnemius and soleus spasticity and muscle length in Friedreich’s ataxia. J. Clin. Neurosci 2016; 29: 29–34
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